Kakak beradik ini melakukan teknik alkemik terlarang transmutasi manusia dalam upaya membangkitkannya ketika Trisha meninggal karena wabah. Akibatnya, transmutasi menjadi bumerang dan dalam hukum dengan pertukaran yang sama, kaki kiri dan seluruh tubuh Edward Alphonse hancur. Edward kehilangan lengan kanannya untuk menyelamatkan jiwa Alphonse, mengikatnya dengan segel darah ke dalam baju zirah. Roy Mustang mengajak Edward menjadi metode untuk mengembalikan tubuh Alphonse untuk diteliti oleh State Alchemist. Edward menang, menjadi nama sesuai dengan kaki palsu pasaknya, Fullmetal Alchemist.
Tiga tahun kemudian, Elrics mencari Batu Bertuah yang legendaris untuk mewujudkan tujuan mereka. Marcoh mengirimkan catatannya untuk ditemukan oleh mereka, namun mereka mempelajari faktor penting untuk benar-benar membuat Batu itu adalah pengorbanan manusia. Teman Mustang, Maes Hughes, melanjutkan penelitian mereka, tetapi ditembak mati dengan Envy terselubung karena menemukan strategi Homunculi.
Melihat dengan Izumi, Elrics mempelajari transmutasi manusia yang dilakukan olehnya pada anaknya yang lahir mati. Keserakahan homunculus jahat menangkap Alphonse, tetapi diselamatkan oleh presiden Amestris Raja Bradley, terbukti berfungsi sebagai homunculus Wrath. Keserakahan dengan demikian dilebur oleh dan diserap kembali di dalam ayah pencetus dari Homunculi. Winry dan Elrics kembali ke Central City untuk pergi bersama Hughes tetapi belajar tentang umpannya. Letnan Maria Ross dijebak atas pembunuhan Hughes, tetapi tampaknya dibunuh oleh Mustang. Namun, Edward mengetahui kepergian Ross dipentaskan sehingga dia dapat diselundupkan oleh Mustang dari Amerika Serikat ke Xing, dibantu oleh pangeran Xingese Ling Yao. Hohenheim dipertemukan kembali dengan Edward tetapi membencinya karena absen lama di kediaman.
Seiring kemajuan narasi, Homunculi ditemui oleh protagonis berulang kali. Mustang membunuh nafsu; Mustang dan Ling menangkap Kerakusan, namun dia akhirnya memakan Envy ke dalam null-nya, dan Edward, perut seperti Ling. Kerakusan membawa Alphonse untuk bertemu Ayah, tetapi Ling berubah menjadi homunculus, khususnya avatar terbaru Keserakahan, ketika yang lain melarikan diri dari perut Kerakusan. Elrics dibebaskan untuk melanjutkan pengejaran mereka asalkan Ayah tidak ditentang oleh mereka.
Menemukan terowongan bawah tanah di bawah Briggs, Jenderal Olivier Armstrong menemukan Ayah dan Elrics telah menciptakan kelompok transmutasi nasional dan bermaksud untuk memberikan warganya agar ia dapat naik ke ketuhanan. Keserakahan memulihkan mengkhianati Ayah dan kenangan dirinya sebelumnya, bekerja sama dengan setelahnya, dan Edward, kaki tangan chimera dari Kimblee Hohenheim. Hohenheim memberi tahu putra-putranya secara individual bahwa dia bukan makhluk fana, berubah menjadi Batu Bertuah yang hidup oleh Ayah empat ratus tahun yang lalu.
Hari Janji tiba dan Ayah bersiap untuk memulai strateginya dengan memiliki gerhana dan orang-orang yang mencoba transmutasi manusia sebagai pengorbanannya yang penting. Berbagai protagonis bertentangan dengan antek Ayah, dengan semua Homunculi berakhir. Mengikuti Mustang yang dipaksakan, serta Elrics, Izumi, Hohenheim dikumpulkan sebagai penyebab ayah mengaktifkan transmutasi nasional. Namun demikian, Scar dan Hohenheim mengaktifkan Amestria untuk diselamatkan dengan tindakan balasan. Keserakahan dihancurkan oleh Ayah, meskipun ayah dihadapkan di atas tanah di mana para protagonis melawannya untuk mengikis Batu Bertuahnya.
Alphonse, yang baju zirahnya hancur karena konflik terakhir melawan Ayah, memberikan semangatnya untuk mendapatkan kembali lengan kanan, yang pada gilirannya menghancurkan Batu Ayah, mengirimnya kembali ke Gerbang Kebenaran Edward yang halus. Edward kehilangan kekuatannya untuk melakukan alkimia untuk memulihkan jiwa dan tubuh Alphonse. Hohenheim melihat kuburan tempat dia meninggal sambil menyeringai Trisha.
